Des gènes sauteurs

Dans l’ensemble des molécules d’ADN qui constitue le génome humain et qui compte près de 3 milliards de nucléotides, environ 25 000 séquences de ces nucléotides ont été repérées comme fonctionnelles, c’està- dire à la source de la production d’une ou plusieurs protéines (on dit qu’elles codent ces protéines). Le nombre de ces séquences, qui forment les gènes, peut être très variable d’une espèce vivante à l’autre.

La diversité génétique est principalement due à des modifications intervenant au hasard dans les chromosomes. Ces mutations sont à l’origine de nouvelles versions de gènes (de nouveaux allèles) et donc de la capacité d’évolution des espèces. Toutefois, une mutation n’a pas toujours d’impact parce que certaines portions d’ADN ne correspondent à aucun gène (tout au moins, leur fonction n’est pas connue) et que toute portion de gène n’est pas forcément codante.

Une mosaïque vertigineuse

Certaines mutations proviennent d’erreurs de copie de l’ADN dans les cellules ; d’autres sont dues aux déplacements, dans les chromosomes, de courtes séquences d’ADN nommées éléments transposables (ET). Les ET existent chez tous les êtres vivants ; ils constituent même une grande partie du génome (45 % chez l’Homme, 70 % chez le maïs). De rares ET, dits actifs ou fonctionnels, ont la capacité de coder la transposase, une enzyme qui réalise leur déplacement ; les autres ont perdu cette capacité à cause d’une mutation et ne peuvent donc se déplacer de façon autonome.

Selon l’endroit où ils s’insèrent, les ET perturbent plus ou moins le fonctionnement du génome. Certaines formes d’hémophilie ont ainsi été comprises comme la conséquence de l’insertion d’un ET dans le gène qui code le facteur VIII de coagulation du sang. Une telle perturbation n’est pas toujours néfaste, néanmoins : un ET peut activer durablement l’expression de certains gènes bénéfiques ou en inhiber d’autres moins favorables (il est alors dit domestiqué). L’étude des ET peut apporter des connaissances fondamentales sur l’évolution des espèces, en révélant par exemple l’ampleur ou la fréquence des modifications génétiques dont ils ont été responsables.

Notre équipe, spécialisée dans la faune marine, s’attache à identifier ces objets et à mieux cerner les causes et les impacts de leurs déplacements. Nous avons caractérisé à ce jour plus de 170 ET de la famille mariner chez 30 espèces d’invertébrés marins et chez quelques microalgues marines. Plusieurs de ces séquences sont quasi identiques, bien qu’isolées chez des espèces d’animaux éloignées (crabes et vers marins, notamment) mais partageant le même milieu de vie. Cette observation suggère l’existence d’un phénomène de transmission interespèce, probablement par l’intermédiaire d’un parasite ou d’un virus.

Des outils pour le transfert de gènes

Ces recherches intéressent également le génie génétique car elles peuvent mettre en lumière des mécanismes exploitables. Des ET sont déjà utilisés pour transférer des gènes dans des cellules de plantes ou d’insectes, et aussi de souris dans la perspective d’applications en thérapie génique.

Le principe de la thérapie génique est d’introduire un gène dans les noyaux d’un grand nombre de cellules de l’organisme pour pallier la déficience due à une mutation. Les vecteurs testés à cette fin sont en général des virus dont la capacité de réplication dans les cellules a été supprimée mais qui, pour autant, n’ont pas toujours perdu tout pouvoir pathogène. En particulier, les protéines qui enveloppent leur génome sont susceptibles de provoquer des réactions immunitaires graves. Ayant une capacité d’insertion mais pas de telle enveloppe, les ET pourraient constituer des outils alternatifs. Toutefois, comme pour les vecteurs viraux, il reste à savoir diriger leur insertion de façon à ce qu’ils n’inactivent pas des gènes importants pour l’organisme. En l’occurrence, les mécanismes qui gouvernent leur insertion sont encore loin d’être maîtrisés (ceux de leur détachement ou « excision » sont mieux connus).

Nous étudions actuellement l’activité de trois ET isolés chez un crabe du littoral atlantique et chez un ver et un crabe des sources hydrothermales médio-atlantiques. S’ils se révélaient fonctionnels dans des cellules humaines, ils pourraient enrichir la boîte à outils de la thérapie génique.

Quand un rétrotransposon raccourcit les pattes des chiens…

© stock.xchng / Sarah Williams

Parmi les 350 races de chiens répertoriées, il en existe une quarantaine qui, comme les bassets, présentent la particularité d’avoir des pattes très courtes par rapport à la taille de leur tronc. Des chercheurs viennent de découvrir1 que les bassets et leurs semblables possèdent une copie supplémentaire d’un gène appelé « facteur de croissance des fibroblastes n°4 » (FGF4). Alors que le gène original contient trois exons et deux introns, la copie contient la séquence codante sans introns : ceci est typique d’un « rétrogène », c'est-à-dire d’un gène inséré par un rétrotransposition. Il est arrivé un jour que, chez un chien, l’ARN messager de FGF4, débarrassé normalement de ses introns et épissé (voir le schéma associé à Une fabrique de protéines), s’est trouvé rétrotranscrit en ADN et inséré dans un rétrotransposon qui s’est lui-même inséré sur le même chromosome, mais très loin (30 mégabases en amont) du gène original. Ce nouveau gène, appelé fgf4 pour le distinguer de l’original, aurait pu ne pas s’exprimer et être inactivé par des mutations ou s’exprimer en même temps que les gènes qui l’entourent. En fait, il est resté fonctionnel et il s’exprime de la même façon que le gène FGF4 grâce à un promoteur présent dans le rétrotransposon et des séquences d’ADN régulatrices issues de FGF4. La protéine-facteur de croissance codée par fgf4 et FGF4 agit au moment de la croissance sur des cellules qui fabriquent le cartilage (les chondrocytes). Elle est produite en excès, ce qui conduit à une ossification précoce des zones cartilagineuses (épiphyses) à l’extrémité des os longs et empêche leur croissance normale (achondroplasie, forme de nanisme). Ainsi apparait le phénotype « pattes courtes » des bassets.

Les chercheurs ont trouvé que le même rétrogène fgf4 est présent (homozygote) dans le chromosome 18 de tous les chiens à pattes courtes et absent chez tous les autres chiens. L’évènement de rétrotransposition n’a donc eu lieu qu’une fois, probablement peu de temps après la domestication du chien à partir du loup gris d’Europe et d’Asie, il y a plus de 15 000 ans. Cette découverte montre comment un évènement de rétrotransposition peut conduire à la naissance d’un nouveau gène qui modifie le développement et les caractéristiques physiques de certains animaux d’une espèce. Darwin, qui a beaucoup observé les variations phénotypiques au sein des espèces d’élevage, pensait qu’elles étaient la clé de l’évolution.