Une reconstruction plus naturelle

Le cartilage des articulations (CA) et les disques intervertébraux (DIV) sont le siège de nombreuses altérations d'origine accidentelle ou liées au vieillissement. Non innervés, non vascularisés, ces tissus ont une faible capacité de cicatrisation ;leur dégradation, souvent irréversible, entraîne une perte de fonctions accompagnée de douleurs : arthrose pour le CA, lombalgie pour le DIV... Ces dernières décennies ont vu se développer des technologies permettant de stimuler les capacités naturelles de réparation du cartilage (grâce à la provocation de saignements très localisés, par exemple) mais sans aboutir à des succès satisfaisants. Dans ce contexte, la régénération par l’ingénierie tissulaire associée à une thérapie cellulaire, qui consiste à apporter des cellules saines dans la région traitée, est aujourd'hui considérée avec un intérêt croissant. En particulier, la greffe de cellules autologues (appartenant au patient) insérées dans des biomatériaux synthétiques paraît prometteuse. Nous avons ainsi développé et breveté un hydrogel de cellulose autoréticulant (qui durcit spontanément). Il est injectable, biocompatible (il n’altère pas les tissus sains) et permet le développement en son sein de cellules propres au CA (les chondrocytes) ou au DIV.

L’utilisation de l’hydrogel associé à ces cellules a permis de régénérer du CA chez des lapins. Cependant, le prélèvement de chondrocytes a des inconvénients majeurs : il peut provoquer la dégradation des tissus dans lesquels il est effectué et le nombre de cellules disponibles chez le patient est très limité. C’est pourquoi nous poursuivons nos études en utilisant une source alternative de cellules réparatrices : les cellules souches mésenchymateuses (CSM) issues du tissu adipeux ou de la moelle osseuse. En adjoignant à ces cellules souches certaines substances (essentiellement des « facteurs de croissance » comme des protéines ou des peptides particuliers), il est possible de les transformer en leur conférant la fonction souhaitée. Après avoir réussi à déterminer un ensemble de conditions propices à la transformation des CSM en chondrocytes (présence de facteurs de croissance, d’enzymes et d’oxygène en quantités adéquates), nous testons actuellement sur différents modèles animaux (lapin, cheval), en collaboration avec Oniris1, l'efficacité de l’implant thérapeutique dans des lésions articulaires ou discales.

1. École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l’alimentation Nantes Atlantique

Ingénierie tissulaire du disque intervertébral. Isolées après ponction, des cellules souches mésenchymateuses adultes sont multipliées puis transformées ou « différenciées » in vitro en cellules de disque intervertébral sous l’action de différents facteurs avant d’être associées à un biomatériau qui sera injecté au niveau de la lésion.

L'équilibre par le sang

© UMR 957

Le tissu osseux est continuellement régénéré ou « remodelé » pour répondre aux contraintes mécaniques auxquelles il est soumis. Ce remodelage naturel résulte de deux activités antagonistes équilibrées : la formation de tissu assurée par des cellules nommées ostéoblastes et sa résorption (dégradation) par des ostéoclastes. Un déséquilibre important (hyperactivité des ostéoclastes, hypoactivité des ostéoblastes...) survient lors de pathologies métaboliques comme l’ostéoporose, lors de cancers (ostéosarcomes, métastases osseuses), après un traumatisme ou le descellement d’une prothèse. L’ostéoclaste devient alors une cible thérapeutique privilégiée car l’inhibition de son activité peut permettre de consolider le tissu osseux.

Parmi les stratégies thérapeutiques possibles, une première approche consiste à utiliser des molécules ayant une forte affinité avec le tissu osseux, telles que les bisphosphonates : « transportables » par le sang, ceux-ci vont s’adsorber (se fixer) abondamment sur le réseau minéral de l’os, à proximité des ostéoclastes dont ils vont provoquer la mort.

La communication chimique entre ostéoblastes et ostéoclastes, qui assure l’équilibre précédemment évoqué, est régulée par un ensemble de protéines (RANKL, ostéoprotégérine, etc.). Une deuxième approche consiste donc à administrer des molécules inhibitrices de la formation des ostéoclastes par l’organisme. Ces autres protéines sont le plus souvent produites par génie génétique in vitro grâce à des bactéries auxquelles ont été inoculés les gènes qui les codent ; elles peuvent être aussi directement produites par l’organisme grâce à une thérapie génique (ces mêmes gènes sont alors introduits dans les cellules osseuses). L’inhibition des protéines qui, comme RANKL, favorisent la formation des ostéoclastes, et la stimulation de l’activité des ostéoblastes par voie génétique sont aussi envisagées. Une dernière approche vise à utiliser des anticorps (anti-RANKL, par exemple) capables de reconnaître et bloquer les communications entre les cellules osseuses. Notre équipe participe à l’identification de ces molécules d’intérêt et à l’évaluation préclinique (avec des modèles animaux) de leur efficacité.

À la différence d’une réparation chirurgicale utilisant un implant, qui est locale, ces diverses stratégies sont destinées à protéger l’ensemble des tissus osseux par voie systémique (sanguine). Elles pourront néanmoins être complémentaires de la chirurgie et permettre aussi d’agir sur des cellules situées hors des structures osseuses mais qui leurs sont liées : on cherchera ainsi, par exemple, à stopper le développement cancéreux de métastases pulmonaires d’ostéosarcome.