Ajuster les chimiothérapies

À traitements égaux, les effets délétères d’une chimiothérapie anticancéreuse varient souvent d’un patient à l’autre ; c’est pourquoi la recherche en oncologie vise non seulement à trouver des molécules ciblant exclusivement les tumeurs à traiter mais aussi, de plus en plus, à adapter les traitements à chaque patient. Pour ce faire, des « biomarqueurs » permettent de prédire les effets nocifs d’une substance active chez un patient donné et, par conséquent, d’individualiser le choix du médicament ainsi que sa dose de sorte d’optimiser le rapport bénéfice/risque du traitement.

L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est un tel biomarqueur. Cette protéine enzymatique intervient dans la transformation en dihydro-uracile et en dihydrothymine des bases pyrimidiques T (thymine, présente dans l’ADN) et U (uracile, présente dans l’ARN). Elle métabolise également les fluoropyrimidines comme le 5-fluoro-uracile (5-FU) utilisé dans les traitements de certains cancers (colorectaux, ORL, du sein...). La toxicité indésirable du 5-FU, essentiellement au niveau du tube digestif (inflammation des muqueuses, diarrhées), de la moelle osseuse (troubles hématologiques) et du système nerveux central, est amplifiée par un déficit d’activité de la DPD. Le dépistage de ce déficit est en passe de devenir un standard de prise en charge pour les patients susceptibles de recevoir une chimiothérapie incluant le 5-FU, et notamment tous ceux de l’Institut de cancérologie de l’Ouest. Ce dépistage préthérapeutique, que notre équipe a contribué à mettre au point, associe une approche phénotypique et une approche génotypique.

La première approche consiste à évaluer l’activité DPD grâce à une mesure de la concentration, dans le plasma sanguin, du dihydro-uracile qu’elle produit, rapportée à la concentration de l’uracile. La seconde est un dépistage des principales mutations du gène DPYD codant pour la DPD : il a en effet été montré que ces mutations pouvaient être à l’origine d’une diminution d’activité DPD. Un déficit d’activité DPD suggéré par l’observation phénotypique peut ainsi être confirmé par celle d’une anomalie génétique. Le risque toxique est évalué de cette façon pour chaque patient avant la mise sous traitement ; en cas de suspicion de déficit en DPD, il sera envisagé d’adapter la dose de 5-FU voire de changer de traitement.

Nous participons actuellement à l’évaluation des impacts médicaux et économiques de ce dépistage systématique dans le cadre de deux programmes hospitaliers de recherche clinique sur le cancer du sein et les cancers colorectaux.

tipalace / SXC