Ajuster les chimiothérapies

Christine BOBIN-DUBIGEON, Maître de conférences, praticien à l’Institut de cancérologie de l’Ouest, chercheuse de l’équipe MMS (Universités de Nantes et du Maine/UCO-Angers)

À traitements égaux, les effets délétères d’une chimiothérapie anticancéreuse varient souvent d’un patient à l’autre ; c’est pourquoi la recherche en oncologie vise non seulement à trouver des molécules ciblant exclusivement les tumeurs à traiter mais aussi, de plus en plus, à adapter les traitements à chaque patient. Pour ce faire, des « biomarqueurs » permettent de prédire les effets nocifs d’une substance active chez un patient donné et, par conséquent, d’individualiser le choix du médicament ainsi que sa dose de sorte d’optimiser le rapport bénéfice/risque du traitement.

L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est un tel biomarqueur. Cette protéine enzymatique intervient dans la transformation en dihydro-uracile et en dihydrothymine des bases pyrimidiques T (thymine, présente dans l’ADN) et U (uracile, présente dans l’ARN). Elle métabolise également les fluoropyrimidines comme le 5-fluoro-uracile (5-FU) utilisé dans les traitements de certains cancers (colorectaux, ORL, du sein...). La toxicité indésirable du 5-FU, essentiellement au niveau du tube digestif (inflammation des muqueuses, diarrhées), de la moelle osseuse (troubles hématologiques) et du système nerveux central, est amplifiée par un déficit d’activité de la DPD. Le dépistage de ce déficit est en passe de devenir un standard de prise en charge pour les patients susceptibles de recevoir une chimiothérapie incluant le 5-FU, et notamment tous ceux de l’Institut de cancérologie de l’Ouest. Ce dépistage préthérapeutique, que notre équipe a contribué à mettre au point, associe une approche phénotypique et une approche génotypique.

La première approche consiste à évaluer l’activité DPD grâce à une mesure de la concentration, dans le plasma sanguin, du dihydro-uracile qu’elle produit, rapportée à la concentration de l’uracile. La seconde est un dépistage des principales mutations du gène DPYD codant pour la DPD : il a en effet été montré que ces mutations pouvaient être à l’origine d’une diminution d’activité DPD. Un déficit d’activité DPD suggéré par l’observation phénotypique peut ainsi être confirmé par celle d’une anomalie génétique. Le risque toxique est évalué de cette façon pour chaque patient avant la mise sous traitement ; en cas de suspicion de déficit en DPD, il sera envisagé d’adapter la dose de 5-FU voire de changer de traitement.

Nous participons actuellement à l’évaluation des impacts médicaux et économiques de ce dépistage systématique dans le cadre de deux programmes hospitaliers de recherche clinique sur le cancer du sein et les cancers colorectaux.

tipalace / SXC

DOSSIER
Des toxiques à moindres risques

Pharmacologie

Des médicaments ultraciblés

Jean-Pierre BENOÎT, Professeur, praticien hospitalier, directeur de l’unité Inserm U646 « Ingénierie de la vectorisation particulaire » (Inserm/Université et CHU d’Angers)

La frontière entre médicament et poison est infime ; tout est question de dose... mais aussi de distribution dans le corps humain. Généralement, quand on avale un comprimé, son principe actif est libéré dans le tube digestif puis absorbé par la muqueuse intestinale pour ensuite passer dans le sang et diffuser dans différents tissus (dont le tissu malade) en fonction de ses caractéristiques physicochimiques. C’est ainsi que tout médicament induit des effets secondaires plus ou moins graves. En cancérologie, cette gravité est fréquente et nécessite parfois l’arrêt du traitement ; tel est le cas avec la famille des taxanes, tels que le paclitaxel et le docétaxel.

Une stratégie pour améliorer l’efficacité d’un principe actif tout en diminuant ses effets secondaires consiste à « l’encapsuler » dans une structure colloïdale constituée de grosses molécules telles que des liposomes ou des nanoparticules de taille en général inférieure à 150 nanomètres. Ainsi la distribution du principe actif dans l’organisme sera celle de ce « nanovecteur » colloïdal ; en l’occurrence, il va se concentrer dans les tumeurs. Injectés par voie intraveineuse, les nanovecteurs vont en effet circuler dans le sang et pénétrer préférentiellement dans les tissus cancéreux, parce que les vaisseaux des tumeurs sont poreux, contrairement à ceux des tissus sains. Quand les nanovecteurs se dégraderont peu à peu, ils libèreront le principe actif qui va alors agir sur les cellules avoisinantes, en majorité celles des tumeurs.

Nous développons actuellement des nanocapsules lipidiques de paclitaxel (PXT-NCL) potentiellement plus efficaces contre le cancer du poumon que la forme de paclitaxel disponible sur le marché (Taxol®). Les premiers résultats obtenus dans un modèle de souris nommé nude, chez laquelle on a greffé une tumeur humaine de cancer bronchique, indiquent en effet que l’augmentation du volume de la tumeur et la survenue de la mort des animaux sont environ deux fois moins rapides avec ces nanocapsules qu’avec le Taxol®. De plus, nous avons montré que les nanocapsules de paclitaxel sont de 8 à 11 fois moins toxiques (en terme de toxicité aiguë) que le Taxol® à des doses administrées équivalentes.

© RC2C, d'après J.-P. Benoît (U646)

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