Les chiens de l’espoir

Fabienne rolling, chercheuse au Laboratoire de thérapie génique (Inserm U649, CHU, Université de Nantes), www.vectors.nantes.inserm.fr.

L’amaurose congénitale de Leber est l’une des principales causes de cécité chez l’enfant. cette maladie génétique des yeux est, dans certains cas, due à la défaillance d’un gène nommé RPE65. Une telle lacune empêche la production de la protéine de même nom qui joue un rôle essentiel dans la communication chimique entre les photorécepteurs (les cellules de types cônes et bâtonnets qui captent les signaux lumineux) et les cellules pigmentaires situées dans la couche la plus profonde de la rétine qui génèrent des impulsions électriques transmises au cerveau via le nerf optique.
Notre équipe, en collaboration avec le service d’ophtalmologie du CHU de Nantes, est récemment parvenue à pallier cette défaillance chez des chiots âgés de 8 à 11 mois, grâce à des vecteurs viraux de type aaV dans lesquels nous avons introduit le gène RPE65 normal. après injection dans un oeil de chaque chiot, ces vecteurs viraux ont transféré le gène sain dans les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien. deux semaines plus tard, les chiots ont durablement recouvré la vue : d’une part, leurs rétines présentent une activité électrique auparavant absente ; d’autre part, les chiots réussissent à se déplacer sans difficulté dans un parcours semé d’obstacles.
Forts de ces résultats encourageants, nous préparons l’étape suivante : un essai chez l’Homme, source d’espoir pour les enfants affectés par cette maladie aujourd’hui sans traitement (pour les enfants seulement parce que ce traitement ne peut plus être efficace une fois que les cellules en question sont définitivement dégénérées par l’absence d’activité normale).
Avant l’éventuelle mise au point d’un traitement chez l’Homme, de longues études préalables doivent en particulier vérifier que ce type de thérapie peut restaurer le fonctionnement des photorécepteurs de la fovéa, une région très riche en cônes qui est absente chez les chiens.

Briard ayant recouvré la vue après une thérapie génique. © Inserm U649

DOSSIER
Intrigants virus

Virus et thérapie génique

Détournements de virus

ou comment soigner à l’aide de virus
Nicolas Ferry, directeur de recherche à l’Inserm-Nantes, Centre d’investigation clinique CIC 04, équipe de biothérapie génique. www.vectors.nantes.inserm.fr
Fabrication et utilisation d’un vecteur viral thérapeutique de type AAV. ©RC2C

Grâce au développement de la biologie moléculaire, on entrevoit la possibilité de guérir certaines maladies en transférant, à l’intérieur des cellules malades, des gènes (des brins d’ADN) normaux qui vont remplacer des gènes déficients ou des gènes capables de produire des protéines thérapeutiques (qui agissent comme des médicaments). C’est la thérapie génique. Elle peut s’appliquer non seulement aux maladies génétiques mais aussi aux cancers grâce à l’introduction, dans les cellules tumorales, de gènes capables de provoquer leur destruction.
La première difficulté rencontrée dans cette stratégie est de parvenir à intégrer des brins d’ADN dans le noyau des nombreuses cellules d’un tissu à traiter, notamment parce que ce noyau est protégé par plusieurs barrières chimiques. Or, en évoluant pendant des millions d’années, les virus ont acquis des moyens d’une efficacité redoutable pour franchir ces barrières afin de se reproduire. Aussi, depuis une trentaine d’années, des chercheurs tentent-ils de domestiquer certains virus afin de profiter de leurs propriétés infectieuses.
Les techniques de génie génétique développées à cette fin substituent, dans des virus, les gènes responsables de leur propre multiplication par des gènes ayant une action bénéfique. Elles permettent aussi de cultiver ces « vecteurs viraux » afin d’en obtenir des quantités suffisantes. Ainsi, grâce aux virus dont on connaît bien le génome, tels que des rétrovirus comme le VIH, les adénovirus (des virus à ADN qui s’attaquent principalement aux appareils respiratoire et digestif) et surtout les AAV ( Adeno-Associated Virus), des petits virus à ADN non pathogènes chez l’Homme, on dispose d’une boîte à outils génétiques prometteuse, non seulement pour des thérapies géniques mais aussi pour lutter contre les dommages causés par des virus de mêmes types.
La fabrication de vecteurs viraux est complexe mais les principales difficultés à lever portent sur les modalités de leur administration qui dépendent de certaines spécificités de la pathologie à traiter et des caractéristiques de l’organe concerné, telles que son étendue. Comme pour la mise au point d’une greffe d’organe, l’élaboration d’une thérapie génique demande de nombreuses études et de nombreux tests avant de pouvoir être employée efficacement et sans risque de graves effets secondaires.

En complément...

Présentation de la thérapie génique, modalités et principes

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