Glossaire

tomographie : du grec ancien tomê (coupe), technique de reconstitution d’un objet en trois dimensions à partir d’images en coupes planes.

positon : noté e+, c’est l’antiparticule de l’électron (e-).

scintigraphie : imagerie par détection de photons gamma. Les détecteurs utilisés (la gamma caméra) enregistrent des photons « singuliers », comme on photographie un objet lumineux. La caméra TE P détecte en revanche des couples de photons diamétralement opposés. La TEP est ainsi plus efficace pour localiser la source d’émission.

La caméra TEP, un instrument géomètre

Camera TEP © RC2C

Un noyau de fluor 18 se transmute en un noyau d’oxygène 18 en émettant un positon. Lorsque le positon rencontre un électron, ces deux particules disparaissent en émettant deux photons gamma de même direction mais de sens opposés. Certains couples de photons sont captés par une couronne de détecteurs (la caméra TEP). Le fait que les photons de chaque couple soient sur la même ligne permet de déterminer le segment depuis lequel ils ont été émis dans le corps du patient. L’intersection de tous ces segments correspond aux zones de concentration du fluor 18 qui sont reconstituées graphiquement par ordinateur. Des études sont actuellement menées au laboratoire Subatech de Nantes, par Dominique Thers et par Jean-Pierre Cussonneau, pour développer une technique employant des isotopes tels que le scandium 44 qui émettent un photon gamma juste avant d’émettre un positon qui va générer deux autres photons gamma. Cette TEP à 3 photons gamma de directions différentes permettrait d’obtenir une meilleure résolution graphique que la TEP classique, de raccourcir la durée des examens ou de diminuer les doses requises au bénéfice du patient et du personnel médical.

Le coeur revu et corrigé

Jean-François Chatal

Quand une douleur dans le thorax évoque une maladie des artères coronaires, on réalise actuellement une scintigraphie après injection de thallium 201, un isotope radioactif capté par le myocarde (le muscle cardiaque) partout où celui-ci est bien perfusé (bien alimenté de sang). Une zone mal perfusée en aval du rétrécissement d’une artère coronaire apparaît alors moins radioactive que le reste du coeur. Cependant, une fixation en apparence moindre de ces isotopes radioactifs peut aussi être due à un problème de surpoids car le rayonnement gamma est partiellement absorbé par la graisse située entre le coeur et le détecteur. Demain, grâce à la TEP et à un nouveau radio-isotope pouvant être produit par le cyclotron Arronax, le rubidium 82, un tel artéfact sera beaucoup moins fréquent, notamment parce que le rayonnement émis par cet isotope, plus énergétique que celui du thallium 201, est moins absorbé par la graisse. Ci-dessous, à gauche, les images de deux coupes du coeur d’un patient, issues d’une scintigraphie, suggèrent une perfusion faible, tandis que les images issues d’une TEP, à droite, révèlent une perfusion normale. La TEP au rubidium 82 peut donc permettre d’éviter des examens complémentaires coûteux et non totalement dénués de risque.

© CLCC Nantes-Atlantique

Des effets radicaux

Massoud Fattahi-Vanani, Professeur à l’Université de Nantes et chercheur à Subatech

Un rayonnement agit sur un matériau plus ou moins profondément en fonction de la densité de ce dernier ainsi que de l’énergie, de la masse et de la charge électrique des particules incidentes. Ainsi les rayons gamma, sans masse et sans charge, peuvent-ils traverser un grand nombre de molécules avant d’être absorbés. En revanche, les particules alpha massives et chargées, déposent davantage d’énergie sur de faibles épaisseurs (voir le schéma).



Les effets de la radioactivité sur le matériau dépendent aussi de la nature chimique des molécules qui le constituent. Les ruptures de certaines liaisons moléculaires peuvent aboutir à d’importants effets secondaires, en particulier en présence d’eau. Les rayonnements ionisants provoquent en effet la radiolyse de l’eau qui se traduit par la disparition de molécules H2O et l’apparition de « radicaux libres », tels que H et OH. Ceux-ci interagissent rapidement avec d’autres molécules, produisant des composés oxydants toxiques comme le peroxyde d’hydrogène (H2O2).

L’eau est abondante dans les tissus vivants. Les molécules d’ADN peuvent être directement endommagées par les rayonnements ionisants (flashes rouges dans le schéma) mais ce sont principalement les radicaux libres issus de la radiolyse de l’eau (flashes jaunes) qui provoquent l’altération des molécules organiques essentielles au fonctionnement cellulaire. En fonction de l’intensité des rayonnements absorbés, il peut s’ensuivre des mutations du matériel génétique et des dysfonctionnements cellulaires plus ou moins importants, allant jusqu’à la mort des cellules. De façon comparable, plus un matériau inerte est riche en eau, plus son irradiation provoque des réactions d’oxydation nombreuses susceptibles de le détériorer.

Afin d’étudier les effets des rayonnements alpha sur les tissus vivants ou sur les matériaux utilisés dans le domaine de l’énergie nucléaire, le cyclotron Arronax devrait être employé dans des expériences dites de radiolyse pulsée. Des particules alpha seront projetées sur un milieu aqueux pendant une durée n’excédant pas un milliardième de seconde. Cette extrême brièveté est cruciale pour mieux connaître les étapes successives des réactions chimiques induites, tandis que celles-ci se perturbent les unes les autres lors d’une irradiation de plus longue durée.

Diverses portées et effets des rayonnements alpha, beta et gamma dans un tissu vivant tel qu’un organe
En complément...

Site de Pierre Stouff

L’art du dosage

Albert Lisbona et Manuel Bardiès, respectivement responsable du service de physique médicale du CLCC Nantes-Atlantique (Centre René-Gauducheau, site hospitalier nord de Nantes-Saint-Herblain) et chargé de recherche à l’Inserm à Nantes, chercheurs au CRCNA
Appareil de tomothéraphie hélicoïdale du Centre de lutte contre le cancer Nantes-Atlantique © CLCC Nantes-Atlantique / Albert Lisbona

Une radiothérapie requiert de déterminer au préalable puis de délivrer la dose de rayonnements adéquate au traitement d’un patient. Elle est conduite de façon à maximiser l’énergie fournie aux tumeurs cancéreuses à traiter tout en minimisant celle que les tissus sains voisins vont recevoir. En radiothérapie externe, les avancées récentes proviennent de la généralisation des accélérateurs de particules (électrons ou protons) qui déposent leur énergie de manière moins diffuse que les rayons gamma de la bombe au cobalt ; ils sont également dus aux progrès des systèmes informatiques. En quête de meilleures performances, le Centre de lutte contre le cancer (CLCC) Nantes-Atlantique dispose depuis avril 2007 d’un nouvel appareil qui permet de réaliser des traitements par « tomothérapie hélicoïdale » : le lit de traitement, sur lequel le patient est allongé, se déplace par translation pendant que le faisceau d’intensité modulée tourne autour de lui. Nous participons à l’évaluation de cette technique très récente, notamment en étudiant l’effet des faibles doses qu’elle délivre inévitablement à l’extérieur des zones ciblées. Tout traitement par radiothérapie externe est précédé d’une simulation par ordinateur afin de quantifier la dose adéquate à délivrer. Cette simulation prend en compte l’anatomie du patient et les caractéristiques de la tumeur à irradier, obtenues grâce au scanner ou à la TEP (tomographie par émission de positons).

En radiothérapie interne, on injecte un composé radioactif dont l’activité est actuellement déterminée en fonction du seul poids du patient ; calculée au plus juste, la dose peut s’avérer insuffisante. Nous cherchons à mettre au point une méthode permettant, comme en radiothérapie externe, d’effectuer une simulation préalable spécifique de chaque patient afin de délivrer la dose la plus efficace possible tout en conservant une marge de sécurité. Elle nécessite de modéliser la répartition du composé radioactif injecté et les effets des rayonnements dans tous les tissus que ce produit est susceptible d’affecter. Ces effets varient selon qu’il s’agit de tissus osseux, mous (rate, foie...) ou très peu denses, comme les poumons. La grande complexité des modèles ainsi obtenus nous conduit à effectuer les calculs sur une batterie de puissants ordinateurs afin d’obtenir des informations utiles dans des temps raisonnables.

DOSSIER
Les rayons du progrès

La médecine nucléaire

Lumières médicales

Grâce à la tomographie par émission de positons, l’emploi de nouveaux isotopes radioactifs révolutionne le diagnostic médical et les thérapies anticancers.
Jean-François Chatal , Professeur à l’Université de Nantes, et Jacques Barbet, directeur de recherche au CNRS, CRCNA, Centre de recherche en cancérologie de Nantes-Angers (Inserm/Université de Nantes/Université d’Angers)
à gauche, image de scanner X montrant une boule anormale dans un poumon ; au centre, image de TEP indiquant que la boule est très probablement cancéreuse ; à droite, image combinée de scanner et de TEP © Olivier Couturier

L’avènement de l’imagerie fonctionnelle

A fin de détecter des anomalies à l’intérieur du corps, on a d’abord utilisé les rayons X pour faire des radiographies. L’emploi de rayons gamma a ensuite permis d’effectuer des scintigraphies, grâce à l’injection de produits radioactifs capables de se fixer sur certains organes (comme l’iode 131 sur la thyroïde) afin d’en obtenir des images comme s’ils étaient illuminés de l’intérieur. L’imagerie médicale a connu de nouvelles révolutions avec le scanner X (balayage en coupes par des rayons X), l’échographie (par des ultrasons), la résonance magnétique nucléaire ou IRM (par des ondes électromagnétiques de faible énergie) puis, dans les années 1990, avec la tomographie par émission de positons (TEP).

La TEP, comme la scintigraphie, repose sur la fixation de produits radioactifs dans certains tissus du corps. Cependant, à la différence des techniques précédemment citées qui sont dites morphologiques parce qu’elles ne donnent qu’une image de la forme des tissus, la TEP permet de visualiser la façon dont un organe fonctionne ou l’activité d’une tumeur, d’où l’appellation d’imagerie fonctionnelle. On peut alors prédire plus sûrement la nature bénigne ou cancéreuse de tumeurs et estimer leur vitesse de croissance en fonction de leur capacité à capter un produit particulier. Les cellules cancéreuses étant très consommatrices de sucres, la TEP utilise le fluorodésoxyglucose (FDG), un analogue du glucose qui se concentre dans les tumeurs et auquel sont attachés des atomes de fluor 18 émetteurs de positons. L’association de la TEP et d’un scanner (ou bientôt de l’IRM, qui ne délivre pas de rayonnements ionisants) permet de bénéficier des avantages des deux types d’imagerie, morphologique et fonctionnelle, et d’optimiser ainsi le diagnostic des cancers.

De nouvelles radiothérapies

Les rayonnements ionisants sont aussi utilisés pour détruire des tumeurs. En radiothérapie externe, on fait converger les rayonnements d’un appareil vers une région du corps. Les rayons gamma émis par le cobalt 60 ont été longtemps utilisés ; aujourd’hui, ils sont remplacés par des électrons, des protons, des rayons X et, bientôt, par des atomes de carbone, dont les effets plus localisés abîment moins les tissus sains au voisinage de la zone ciblée. On utilise également des sources radioactives administrées à l’intérieur du corps, comme en TEP : c’est la radiothérapie interne, ou vectorisée, qui consiste à injecter un médicament radioactif. Celui-ci se fixe sur les cibles tumorales et les irradie pour les détruire avec un rayon d’action inférieur à 5 millimètres. Cette médecine en développement, particulièrement appropriée au traitement des petites tumeurs disséminées dans l’organisme, est porteuse de nombreux espoirs.

Contre les tumeurs les plus radiorésistantes, il faudrait idéalement injecter de fortes doses mais celles-ci pourraient causer des dommages dans le sang et dans des tissus sains avant de se fixer sur leurs cibles. Une technique de « ciblage en deux étapes » est en cours de développement à Nantes afin de limiter cette irradiation indésirable. Elle consiste à injecter d’abord un produit « froid » (non radioactif) qui se concentre dans les tumeurs, puis 3 à 4 jours plus tard, une petite molécule radioactive qui a la particularité de se fixer rapidement sur le produit froid.

Des applications diversifiées

Aujourd’hui très focalisée sur les cancers, cette médecine nucléaire est appelée à élargir son champ d’application, notamment en cardiologie (lire l’encart ci-contre). à cette fin, il est nécessaire de disposer de radio-isotopes variés, en quantités suffisantes et aux caractéristiques adaptées, telles qu’une demi-vie, ni très inférieure ni très supérieure à quelques heures. Il faut en effet non seulement que la production de rayonnements reste suffisante le temps de préparer et d’effectuer le diagnostic ou la thérapie mais aussi que les radio-isotopes ne demeurent pas trop longtemps substantiellement actifs une fois leur utilisation achevée.

De nouveaux isotopes particulièrement intéressants seront disponibles grâce au cyclotron Arronax. Il s’agit par exemple du cuivre 64, un émetteur de positons utile pour la TEP, du cuivre 67, un émetteur de rayonnements beta pour la radiothérapie vectorisée, ainsi que de l’astate 211, un émetteur de particules alpha dont l’effet thérapeutique est potentiellement très puissant car ces dernières déposent beaucoup d’énergie dans une zone très restreinte.

Éloge du fluor

Olivier Couturier, Professeur à l’Université d’Angers, praticien hospitalier au CHU d’Angers et chercheur à l’Inserm à Angers
© Olivier Couturier

Parmi les isotopes radioactifs utilisables en TEP, le fluor 18 a plusieurs atouts : il est assez facile à produire ; son activité et sa demi-vie de 110 minutes sont adéquates (cf. article précédent) et il peut être intégré à de nombreuses molécules tolérées par l’organisme, telles que le fluorodésoxyglucose (FDG).

Il est possible d’employer d’autres molécules que le FDG pour évaluer l’activité des tumeurs au moyen de la TEP. En effet, en comparaison des tissus sains, les tumeurs surconsomment non seulement des sucres mais aussi des acides aminés pour fabriquer des protéines ou des hormones, des lipides pour fabriquer des membranes cellulaires, des acides nucléiques pour fabriquer de l’ADN, etc. La fluorothymidine (FLT), par exemple, permet de tracer l’activité de synthèse d’ADN et, par conséquent, de repérer des sites de multiplication cellulaire typique des tumeurs cancéreuses.

Dans le cas illustré ci-dessous, l’emploi de tyrosine marquée au fluor 18 est bien plus efficace que le FDG pour diagnostiquer l’activité de tumeurs cérébrales. En effet, cet acide aminé est consommé par ces tumeurs pour fabriquer des protéines mais ne l’est guère par les cellules cérébrales saines, tandis que ces dernières consomment autant de FDG que les cellules cancéreuses.

Une autre stratégie cherche à utiliser les récepteurs spécifiques des cellules tumorales sur lesquels se fixent des hormones, des peptides, des facteurs de croissance, des antigènes... autant de molécules qui peuvent être « radiomarquées » avec du fluor 18. Un large éventail de nouveaux types de diagnostic apparaît ainsi à l’horizon des prochaines années. L’objectif des recherches sur de tels nouveaux traceurs n’est pas seulement de mieux diagnostiquer les tumeurs : il est aussi d’optimiser leurs traitements. Par exemple, des patients dont les tumeurs expriment de nombreux récepteurs pour certaines hormones marquées au fluor 18 pourront bénéficier d’un traitement anti-hormonal bien ciblé tandis que d’autres traitements seront entrepris pour des patients dont les tumeurs n’expriment pas ces récepteurs, sans perte de temps ni de chances à cause d’un traitement inadapté. Une TEP utilisant le fluoro-oestradiol (FES), un analogue des oestrogènes (hormones sexuelles féminines), peut ainsi permettre d’identifier les meilleures candidates à un traitement anti-hormonal parmi des patientes qui présentent des métastases de cancer du sein.



Ces nouvelles molécules fluorées sont porteuses d’espoirs pour évaluer précocement l’efficacité des traitements contre les cancers : la visualisation, par une TEP, du changement d’activité de la tumeur permet de savoir très tôt s’il est utile ou non de poursuivre la thérapie choisie.

Tuer les tumeurs

Michel Chérel, Françoise Kraeber-Bodéré et François Davodeau,respectivement Maître de conférences et Professeur à l’Université de Nantes et chargé de recherche à l’Inserm à Nantes, chercheurs au CRCNA

L’efficacité du traitement d’un cancer par une radiothérapie vectorisée (voir ci-dessus) provient non seulement du ciblage des récepteurs des tumeurs à réduire (lire éloge du fluor ci-contre) mais aussi de la façon dont l’énergie de la dose radioactive est déposée dans les cellules ciblées pour les détruire en les ionisant (cf. "Des effets radicaux" ci-contre).

Les rayonnements alpha, beta‚ et gamma n’interagissent pas avec la matière de façons équivalentes. En particulier, leurs portées respectives, distances moyennes qu’ils parcourent avant d’être absorbés par les tissus, sont différentes. Ainsi les rayonnements beta (des électrons), les plus utilisés aujourd’hui, sont-ils adaptés à la destruction des masses tumorales dont les tailles sont de l’ordre du centimètre. Les particules alpha plus massives, déposent davantage d’énergie sur un trajet plus court (moins de 100 micromètres). Dans le souci de circonscrire le pouvoir destructeur de la radioactivité aux cellules cancéreuses et d’épargner les tissus sains, l’emploi de radioisotopes émetteurs de particules alpha paraît donc approprié contre les tumeurs les plus petites et les plus diffuses. Une telle technique reste cependant à mettre au point.

Dans cette optique, nous menons actuellement des études sur des méthodes dites de couplage qui puissent associer efficacement, contre un cancer donné, des émetteurs alpha intéressants, comme le bismuth 213 et bientôt l’astate 211, à des anticorps capables de les transporter et de les déposer sur les récepteurs des cellules tumorales ciblées. Ce long travail de mise au point nécessite de mener des expérimentations préalables sur des souris.

Les anticorps, utilisés ici comme vecteurs de doses radioactives, peuvent aussi contribuer à l’élimination de cellules cancéreuses, notamment en stimulant le système immunitaire. Or certaines observations laissent supposer que les rayonnements ionisants soient eux mêmes capables, dans certains cas, de stimuler les défenses antitumorales de cellules saines. Dans une démarche encore exploratoire, une partie de nos recherches vise à élucider ce phénomène afin d’en tirer un éventuel profit

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